Stereocontrol And Ring Formation

Stereocontrol dalam pembentukan cincin adalah masalah utama untuk sintesis produk alami siklik. Selain reaksi Diels-Alder, ada beberapa metode, dengan mana stereoselektivitas di beberapa pusat asimetris diamankan pada saat bersamaan. Ada contoh yang menggambarkan kemampuan untuk mempengaruhi dan kadang-kadang mengontrol selektivitas wajah dari reaksi dalam sistem asiklik dan siklik.

KONTROL STEREO PADA SISTEM ASIKLIS.

Reaksi pada molekul asiklis dapat menghasilkan diastereomer dan pengertian “penontrolan stereokimia”, yang biasanya digunakan untuk suatu usaha menghasilkan satu diastereomer sebagai produk utama dari reaksi. Usaha – usaha untuk mengontrol stereokimia yang penting meliputi :

1.)           Selektivitas Markonikov Atau Anti Markonikov

Reaksi khas yang menggambarkan adisi markonikov adalah reaksi HBr dengan 2-metil 2-butena yang menghasilkan 2-bromo 2-metil butana. Reaksi adisi anti markonikov yang khas adalah adisi boran pada alkena, yang menghasilkan alkohol pimer, setelah oksidasi terhadap intermediet alkil boran.

Jika reaksi menghasilkan karbokation, maka orientasi Markonikov pasti dihasilkan. Jika diinginkan adisi anti-Markonikov, maka pengubahan pada mekanisme reaksi harus terjadi.

2.)           Retensi Atau Inversi Konfigurasi

Untuk menginversi pusat stereokimia contoh sederhananya adalah mengkonversi gugus fungsi menjadi gugus fungsi lainnya. Proses ini biasanya melibatkan alkohol atau substrat amina. Jika alkohol dikonversi menjadi turunan dengan ikatan C – O lemah serta adanya kecenderungan yang besar untuk terjadinya penggantian, maka tipe S_N2 menjadi mungkin dengan inversi pusat stereogenik tersebut.

Contoh sederhana proses ini adalah konversi (S)-2-pentanol menjadi tosilat yang sesuai, yang dapat diganti dengan nukleofilik seperti azida dan ada hasil, dengan kontrol sempurna pusat stereogenik. Ini merupakan metode efektif untuk menginversi pusat stereo dengan pengikatan gugus fungsi yang berbeda.

3.)           Selektivitas Cis-Trans

Kontrol pada geometri cis-trans telah ditunjukkan pada reduksi alkuna dengan hidrogenasi katalitik atau dengan logam alkali. Katalis Lindlar memungkinkan terjadinya reduksi secara selektif terhadap alkuna menjadi cis-alkena. Keadaan yang berlawanan, reaksi alkun dengan logam alkali akan menghasilkan trans-alkena. Sekali lagi, pengertian utama terhadap perbedaan dua mekanisme reaksi tersebut memungkinkan pengontrolan geometri cis-trans produk akhir.

4.)           Selektivitas Syn-Anti

Reaksi enolat yang dibicarakan sebelumnya merupakan contoh yang baik tentang kemampuan untuk mempengaruhi atau mengontrol distereoselektivitas, dengan mengubah basa atau kondisi reaksi lain. Produk-produk akhir dari serangkaian reaksi ini adalah syn diastereomer dan anti diastereomer. Reaksi lain di mana syn dan  anti diastereomer dapat dibentuk, tetapi satu yang perdominan, yaitu pada contoh konversi alkena menjadi 1,2-diol. Metode untuk menghasilkan diol secara stereoselektif dimulai dengan epoksida, yang dibentuk dengan mengoksidasi alkena yang dibuka menjadi diol dengan hidroksida (atau dangan nukleofil oksigen lain).

Pada contoh ini, syn diol dibentuk melalui pelepasan nukleofil hidroksida dari sisi belakang ke karbon yang kurang terhalang. Hasil yang diperoleh adalah syn-diol. Dalam beberapa hal, mungkin mengontrol pembukaan cincin epoksida,terutama terhadap molekul siklis,seperti pada reaksi 1-fenilsikloheksena oksida dengan hidroksida.

5.)           Pengaruh Khelasi Heteroatom

Salah satu faktor utama untuk mengontrol distereoselektivitas adalah pengaruh khelat gugus-gugus heteroatom tetangga (pengaruh gugus tetangga). Keadaan ini dapat ditunjukkan pada reaksi alkohol alilik khiral dengan asam peroksi. Koordinasi dengan oksigen dan pelepasa oksigen elektrofilik dari sisi tersebut menghasilkan alkohol epoksi.

Epoksidasi asimetris Sharples memanfaatkan selektivitas yang timbul dari koordinasi dengan alkohol alilik oleh penambahan agen khiral untuk mengontrol selektivitas.pengikatan alkohol alilik pada logam adalah penting untuk pelepasan oksigen elektrofilik dan juga untuk pengontrolan orientasi alkena relatif terhadap agen epoksidsi.

Kecenderungan terjadinya khelat heteroatom tegantug pada pereaksi yang digunakan. Zink borohidrida mengadakan koordinasi yang sangat kuat dengan heteroatom, tetapi litium aluminium hidrida menunjukan selektivitas yang kurang.hal ini disebabkan oleh koordinasi yang lemah dengan heteroatom.

KONTROL STEREO PADA SISTEM SIKLIS

Cara untuk mengontrol regiokimia Markonikov dan anti-Markonikov, dan retensi atau inversi konfigurasi, pada dasarnya sama seperti pada sistem asiklis. Sukar untuk memisahkan pengaruh regiokimia (cara adisi) dan pengaruh retensi dibandingkan inversi dan isomerisasi cis-trans pada molekul-molekul siklis. Adisi pada ikatan π tersubtitusi menghasilkan   isomer-isomer geometri, dan pada sebagian besar sistem siklis akan mengontrol konfigurasi absolut pusat khiral yang dikaitkan dengan isomer-isomer cis-trans dan/atau dengan pembentukan diastereomer. Pengertian syn dan anti tidak mempunyai arti pada sistem siklis.

1)         Markonikov / Anti-Markonikov

Masalah-masalah yang berkaitan dengan adisi secara regioselektif pada molekul-molekul siklis pada dasarnya sama seperti pada molekul-molekul asiklis. Sebagai contoh, reaksi HBr dengan metilsiklopentena merupakan regioselektivitas yang tinggi untuk produk Markonikov yang menghasilkan tersierbromida, 1-bromo-1-metilsiklopentana.

Namun demikian, hidroborasi metilsiklopentena menghasilkan produk utama anti Markonikov karena untuk adisi dibutuhkan keadaan transisi empat pusat. Adisi boran dan oksidasi menghasilkan campuran alkohol dengan perbandingan 86 : 14, dimana yang lebih menguntungkan adalah produk yang kuran tersubtitusi.

2)         Aturan Bredt

Reaksi lain di mana regioselektivitas bersifat penting adalah pembentukan ikatan rangkap pada reaksi eliminasi. Regiokontrol pada eliminasi diperoleh dengan pengikatan basa pada molekul (basa internal untuk eliminasi syn) atau dengan pengikatan basa pada molekul seperti pada reaksi biomolekul (basa eksernal untuk eliminasi anti).

Penambahan pada halida dengan kalium-t-butoksida dalam t-butanol menghasilkan antieliminasi, dan membentuk alkena yang lebih banyak tersubtitusi. Hal ini disebabkan sifat termodinamika reaksi dan persyaratan elektronik bahwa kedudukan gugus pergi anti terhadap hidrogen yang dilepaskan. Efek yang sama terjadi pada halida siklis seperti cis-2-1- metilsiklopentana, yang bila direaksikan dengan basa menghasilkan metilsiklopentana.

Perbedaan utama di sini adalah ketidakmampuan cincin berotasi di sekitar ikatan karbon-karbon, tetapi produk yang dihasilkan adalah alkena yang lebih banyak tersubtitusi. Untuk syn dan anti eliminasi keduanya, hidrogen-β dan gugus pergi adalah sudah ditentukan oleh regiokimia halida. Syn-eliminasi melibatkan basa yag terikat secara intramolekul, diikuti pelepasan hidrogen-β yang mempunyai kedudukan syn terhadap gugus pergi. Adanya penghalang pada keadaan syn ini mengakibatkan pendekatan dan pelepasan hidrogen-β pada kedudukan yang kurang tersubtitusi, yang secara energetik lebih menguntungkan.

3)         Retensi Vs Invarsi (Kontrol Diastereo)

Reaksi molekuler siklis yang melibatkan pembentukan pusat-pusat khiral mirip seperti yang terjadi pada system asiklik.Reaksi asida  (NaN₃) dengan cis - 4 –t-butil-1-bromo-sikloheksana. Menghasilkan azida,dengan inversi konvigurasi penuh Melalui  jalur reaksi  S_N2. Contoh :

Perbedaan utama antara system siklis dan system ansiklis adalah ketidakmampuan sistem siklis mengalami rotasi disekitar ikatan karbon-karbon yang menghasilkan perbedaan konfigurasi.

Menurut perhitungan  yang dilakukan oleh Corey,bentuk ekuatorial adalah bentuk yang dominan (dengan perbandingannya adalah <99,9 : <1 yaitu 6,88 : 6,89),jika azida di gunakan sebagai nukleofil ,maka penggantian bromida  berdasarkan S_N2  melauli peningkatan pada sisi belakang akan sulit terjadi,karena sudut pendekatan nukleofil terhalangi.

4)         Isomer-Isomer Cis-Trans (Diastereoselektivitas)

Pada system siklis ,pengontrolan geometric cis-trans merupakan persoalan diastereoseletivitas.konformasi cicin,kemampuan kekonformasian pada keadaan transisi,dan stabilitas produk akhir,merupakan hal yang penting untuk mengkontrol dan memprediksi  stereokimia.Contoh : Reduksi 4-t-butilsilkoheksanon menunjukan kemantapan yang ditandai pelapisa hibrida melalui jalur a (perbandingan a : b = 91 : 9),selama reaksi dengan LiAlH₄ yang menghasilkan trans-alkohol).

REAKSI PEMBENTUKAN CINCIN 

Pengenalan dari aturan Baldwin untuk penutpan cicin,mempelajari nukleofil,homolitik,dan proses penutupan cicin kationik,dan mendapatkan pola reaktifitas yang dapat relativ diprediksi.Pendekatan ini didasarkan pada persyaratan-persyaratan steriokimia dan sudut pendekatan yang memungkinkan untuk membawa ersama-sama dua pusat rebktif  bila dihubungkan dengan atom-atom (tether).Baldwin mengklasifikasikan penutupan cicin menjadi dua kategori :  EXO (aliran electron dari reaksi adalah eksternal terhadap cicin yang akan dibentuk) dan ENDO (aliran elektro didalam cicin yang akan dibntuk).jika atom yang diikat  dinyatakan tet  dan cicin yang akan dihasilkan adalah 6.118.Peningkatan atom pada sp² disebut TRIG (membentuk cicin) dan peningkatan hibridisasi pada atom sp disebut DIG( pembentukan cicin).

Bila kita bicarakan aturan Baldwin,maka yang paling perluh dibicarakan adalah pertama-tama adalah persyaratan sudut peningkatan untuk membawa dua ujung raktif molekul bersama-sama.Elliot dan Graham-Richard menyatakan suatu metode untuk memprediksikan  sudut pendekatan yang cocok,yang haya didasarkan pada substrat.Pengggantian pada karbon sp³ pada umumnya melaui peningkatan dari bagian belakang dan gugus yang akan datang (X) harus mendekati karbon yang mengandung Y [ada sudut yang dekat dengan 180°.disini sudut ikat sekitar 120°,tetapi selama reaksi,atom  sp³ adalah tetrahedral  ( dengan sudut ikatan sekitar 109°)

Sudut ikat pada ikatan rangkap tiga adalah 180°,karena molekul adalah linear.Dalam hal in konversi atop sp menjadi atom sp² menghasilkan sudut ikat 120°  yang merupakan karekteristik alkena.Menggunakan analog yang sama seprti pada koversi sp² -sp³ atom harus mendekati ikatan rangkap tiga pada sudut sekitar 120°.

Contoh siklis endo,konversi  sitronelal oleh pengaruh katalisator asam H⁺  menjadi isopulegol

Terdapat dua cara untuk meggambarkan pembentukan cicin.Enolat secara kinatik  akan membentuk cicin melalui  pengganti Exo Y menghasilkan 6.129 Enolat secara termodinamikal  akan  menghasilkan konversi,di sebut enol endo-exo-tet dan konversi.

Enolat pada umumnya mengalami reaksi 5-endo-tring pada oksigen sedangkan reaksi 6-endo-tring disukai pada karbon.untuk membentuk cicin lingkar dari lima dari pasangan electron bebas oksigen  harus pada kedudukan yang tepat untuk menggantikan kedudukan brom pada 6.136( produk adalah tetrahidrofuran).

 Keadaan transisi untuk penggantian in di gambarkan pada 6.140.Agar menghasilkan cicin lingkar-enam,maka orbital-orbital karbon enolat pada 6.138 harus pada sudut ang tepat untuk penggantian.

PERTTANYAAN :
1. Pada reaksi adisi anti-markonikov yang khas adalah adisi boran pada alkena, Apakah ada reaksi adisi anti-markonikov lainnya pada selektivitas markonikov atau anti-markonikov tersebut ?

2. Pada reaksi pembentukan cincin (aturan Baldwin) didasarkan persyaratan steriokimia dan sudut pendekatan, dimana ia mengklasifikasikan pembentukan cincinya menjadi 2 kategori EXO dan ENDO, apakah perbedaan dari kategori tersebut ?

Functional Group Manipulation

GUGUS PELINDUNG

Gugus pelindung adalah gugus fungsi yang digunakan untuk melindungi gugus tertentu supaya tidak turut bereaksi dengan pereaksi atau pelarut selama proses sintesis. Deproteksi adalah penghilangan atau reduksi gugus pelindung menjadi gugus fungsi awal yang dilindungi.

Apabila molekul mengandung beberapa gugus fungsional yang mirip, mungkin perlu dilindungi dengan cara yang berbeda, sehingga mereka dapat dihilangkan dengan kondisi yang berbeda-beda.

Pemilihan gugus pelindung :

1. Mudah dimasukan dan dihilangkan.

2. Tahan terhadap reagen yang akan menyerang gugus fungsional yang tidak terlindungi.

3. Stabil dan hanya bereaksi dengan pereaksi khusus untuk mengenbalikan gugus fungsi aslinya.

4. Gugus pelindung seharusnya tidak mengganggu reaksi yang dilakukan sebelum dihapus.

PELINDUNG ALKOHOL

Metode perlindungan gugus alkohol yang umum digunakan adalah mereaksikan alkohol dengan klorotrialkilsilana (Cl-SiR₃) untuk menghasilkan trialkilsilil eter (R′-O-SiR₃). Dalam reaksi dengan klorotrialkilsilana, digunakan basa seperti trietilamina, untuk membantu membentuk anion alkoksida dari alkohol dan untuk menghilangkan produk samping HCl dari reaksi.

PELINDUNG UNTUK ALDEHID DAN KETON

Asetal dapat bertindak sebagai gugus pelindung untuk aldehida dan keton dengan cara yang sama seperti eter-trimetilsilil bertindak sebagai kelompok pelindung untuk alkohol. Caranya dengan melindungi gugus keto sebagai gugus asetal. Asetal bersifat tidak reaktif terhadap basa, agen reduksi hidrida, pereaksi Grignard dan kondisi hidrogenasi katalitik, tetapi reaktif dengan asam.

Pada reduksi selektif dari etil-4-oksopentanoat terlebih dahulu diubah gugus keto menjadi asetal, kemudian direduksi gugus ester dengan LiAlH₄ dan kemudian menghilangkan asetal dengan perlakuan dengan asam encer.

PROTOKOL OKSIDASI DAN REDUKSI

Reduksi

Reaksi reduksi adalah reaksi antara suatu senyawa dengan hidrogen. Pada reaksi reduksi, hidrogen yang dipakai tidak hanya hidrogen bebas, tetapi juga hidrogen dari sumber lain. Reaksi reduksi yang juga dikenal sebagai reaksi hidrogenasi banyak terjadi di dalam sistem biologi, namun reaksi di dalam sistem ini adalah reaksi reduksi sistem enzim. Contoh:

Oksidasi

Reaksi oksidasi adalah reaksi antara suatu senyawa dengan oksigen. Pada reaksi oksidasi, oksigen yang dipakai tidak hanya gas oksigen bebas, tetapi juga oksigen dari sumber lain, misalnya dari pekat, dalam suasana asam dan suasana alkalis, dan lain-lain. Reaksi oksidasi banyak terjadi di dalam sistem biologi, namun reaksi di dalam sistem ini adalah reaksi sistem enzim. Contoh :

Perbedaan Reaksi Reduksi-Oksidasi dalam Kimia Organik

·                Reaksi reduksi adalah reaksi antara suatu senyawa dengan hidrogen.

·                Reaksi oksidasi adalah reaksi antara suatu senyawa dengan oksigen.

PERTANYAAN :

1. Apa yang menyebabkan terjadinya penghilangan gugus pelindung dapat terjadi ?

2. Gugus Methoxymethyl (MOM) merupakan salah satu gugus yang paling baik untuk melindung alkohol dan fenol, Bagaimana pembuatan MOM eter tersebut ?

Carbonyl Chemistry

Gugus karbonil merupakan gugus yang terdiri dari atom karbon yang berikatan rangkap dengan sebuah atom oksigen (C=O). senyawa karbonil terdiri atas aldehid (RCHO) dan keton (RCOR’). Senyawa karbonil dapat disintesis dengan berbagai macam cara.

PENAMBAHAN ORGANOLOGAM

Kimia organologam adalah ilmu kimia yang mempelajari tentang logam yang berikatan langsung dengan satu atau lebih atom carbon. Beberapa senyawa organologam  ada yang tidak berikatan lansung dengan atom karbon seperti pada kompleks phospine, logam hidrida, organosilikon, organoboron dan lainnya. Terdapat banyak cara untuk membentuk ikatan-ikatan logam antara karbon dengan logam transisi dan non-transisi. Beberapa yang penting adalah sebagai berikut :

1.      Reaksi logam langsung

2.      Penggunaan zat pengalkilasi

3.      Interaksi hidrida logam atau nonlogam dengan alkena atau alkuna

4.      Reaksi oksidasi-Adisi

5.      Reaksi Inseri 

1.      Substitusi

Reaksi penggantian suatu gugus dengan gugus lain.

2.      Eliminasi

Reaksi penggantian ikatan, dari ikatan tunggal menjadi rangkap.

3.      Oksidasi

4.      Adisi

Reaksi adisi adalah reaksi pengubahan senyawa yang berikatan rangkap (tak jenuh) menjadi senyawa yang berikatan tunggal (jenuh) dengan cara menambahkan atom dari senyawa lain. Reaksi adisi hanya dapat terjadi pada senyawa yang memiliki ikatan rangkap. Atau dengan kata lain reaksi adisi adalah  reaksi penambahan suatu atom atau gugus atom kedalam senyawa. 

ALKILASI ENOLAT

Salah satu reaksi yang paling penting dari enolat adalah alkilasi oleh adanya perlakuan dengan alkil halida. Reaksi ini sangat berguna untuk tujuan sintesis karena memungkinkan pembentukan ikatan karbon-karbon baru, yaitu menggabungkan dua senyawa yang lebih kecil menjadi molekul yang lebih besar. Alkilasi terjadi bila anion enolat yang nukleofilik bereaksi dengan alkil halida yang elektrofilik dan memaksa keluar ‘leaving group’ melalui mekanisme SN2. Reaksi dapat terjadi pada atom oksigen enolat atau karbon alfa, tetapi secara normal terjadi pada atom karbon.

Sintesis ester malonat merupakan salah satu reaksi alkilasi karbonil yang terkenal dan tertua dan merupakan metoda yang bagus untuk membuat asam asetat yang tersubstitusi α dari alkil halida.

REAKSI MICHAEL

Adisi terhadap olefin aktif biasa dinyatakan sebagai reaksi Michael. Olefin dapat diaktifkan  dengan  cara  berkonjugasi  dengan gugus karbonil,  karboalkoksi,  nitro, dan  nitril;  dan  komponen  pembentuk  karbanion  dapat merupakan  senyawa bifungsi  seperti  ester  malonat,  atau  senyawa  monofungsi  seperti  nitrometana. Sebagai contoh :

Adisi Michael dapat secara spotan mengikuti kondensasi aldehida alifatik dengan ester malonat.

Hidrolisis dan dekarboksilasi produk ini akan menghasilkan asam glutarat tersubstitusi. Adisi Michael ke keton ,-tak-jenuh dapat diikuti dengan kondensasi Claisen intramolekul dalam molekulnya sendiri. Sebagai contoh, dimedon(meton) dapat dibuat dengan rendamen di atas 80% dari mesitil oksida dan ester malonat dalam adanya ion etoksida.

REAKSI KONDENSASI KARBONIL

Kondensasi karbonil terjadi bila dua senyawa karbonil bersatu iucrkondensasi). Salah satu reaksi yang sangat penting adalah reaksi aldol antara 4u aldehida. Misalnya, bila asetaldehida diberi perlakuan dengan basa, dua molekul aldehida akan bereaksi sesamanya menghasilkan produk p-hidroksi aidefaida yang dikenal dengan nama trivial sebagai aldol (aldehida + alkohol).

Reaksi aldol merupakan kombinasi yang sederhana dari dari tahap adisi imkieofilik dan tahap substitusi a. Ion enolat yang mula-mula terbentuk dari asnaldehida berlaku sebagai nukleofil dan menyerang gugus karbonil dari molekul asetaldehida yang lain.

Ion hidroksi mengambil proton alfa yang bersifat asam dari satu molekul asetaldehida, menghasilkan ion enolat.

Nukleofil ion enolat menyerang gugus karbonil dari molekul asetalhida yang lain, menghasilkan intermediet tetrahedral.

Intermediet terprotonasi oleh solven air menghasilkan produk aldol yang netral dan membebaskan ion hidroksida.

Reaksi lainnya :

SINTESIS TAK SIMETRIS MELALUI ENOLAT

Mekanisme Enolat

Jika katalis yang digunakan merupakan basa yang moderat seperti ion hidroksida atau sebuah alkoksida, reaksi aldol akan terjadi melalui serangan nukleofilik oleh enolat pada gugus karbonil molekul lain yang terstabilisasi oleh resonansi. Produk reaksi ini adalah garam alkoksida dari produk aldol. Aldol itu sendiri akan terbentuk dan dapat mengalami dehidrasi, menghasilkan senyawa karbonil takjenuh. Gambar di bawah ini menunjukkan mekanisme sederhana untuk reaksi swakondensasi aldehida yang dikatalisasikan oleh basa. Reaksi Aldol Dengan Katalis Basa (Diperlihatkan Menggunakan ⁻OCH₃ Sebagai Basa)

REAKSI PEMBENTUKAN CINCIN

Tahap pertama,  : Pada tahap ini terjadi reaksi substitusi –OMe.

Tahap kedua,     : Pada tahap ini, CN direduksi oleh LAH menjadi NH_2.

Tahap ketiga,   : Pada tahap ini, gugus pelindung Bn dihilangkan dengan menggunakan katalis Pd, karbon untuk menyerap air dan methanol untuk mengasamkan.

Tahap keempat, : Pada tahap selanjutnya adalah dengan mengoksidasi senyawa yang telah didapat dan menggunakan metanol sebagai pelarut.

PERTANYAAN :

1. Pada senyawa organologam memiliki reakrivitas yang dipengaruhi oleh karakter ioniknya. Bagaimana reaktivitas pada logam Na, K, Mg, Li, dan Pb ?

2. Mengapa pada gugus karbonil yang terdapat ion etoksida dan reaksinya dengan alkil halida dalam kondisi yang tidak efisien ? dan bagaimana cara untuk menghindari masalah tersebut ?