Stereocontrol And Ring Formation

Stereocontrol dalam pembentukan cincin adalah masalah utama untuk sintesis produk alami siklik. Selain reaksi Diels-Alder, ada beberapa metode, dengan mana stereoselektivitas di beberapa pusat asimetris diamankan pada saat bersamaan. Ada contoh yang menggambarkan kemampuan untuk mempengaruhi dan kadang-kadang mengontrol selektivitas wajah dari reaksi dalam sistem asiklik dan siklik.

KONTROL STEREO PADA SISTEM ASIKLIS.

Reaksi pada molekul asiklis dapat menghasilkan diastereomer dan pengertian “penontrolan stereokimia”, yang biasanya digunakan untuk suatu usaha menghasilkan satu diastereomer sebagai produk utama dari reaksi. Usaha – usaha untuk mengontrol stereokimia yang penting meliputi :

1.)           Selektivitas Markonikov Atau Anti Markonikov

Reaksi khas yang menggambarkan adisi markonikov adalah reaksi HBr dengan 2-metil 2-butena yang menghasilkan 2-bromo 2-metil butana. Reaksi adisi anti markonikov yang khas adalah adisi boran pada alkena, yang menghasilkan alkohol pimer, setelah oksidasi terhadap intermediet alkil boran.

Jika reaksi menghasilkan karbokation, maka orientasi Markonikov pasti dihasilkan. Jika diinginkan adisi anti-Markonikov, maka pengubahan pada mekanisme reaksi harus terjadi.

2.)           Retensi Atau Inversi Konfigurasi

Untuk menginversi pusat stereokimia contoh sederhananya adalah mengkonversi gugus fungsi menjadi gugus fungsi lainnya. Proses ini biasanya melibatkan alkohol atau substrat amina. Jika alkohol dikonversi menjadi turunan dengan ikatan C – O lemah serta adanya kecenderungan yang besar untuk terjadinya penggantian, maka tipe S_N2 menjadi mungkin dengan inversi pusat stereogenik tersebut.

Contoh sederhana proses ini adalah konversi (S)-2-pentanol menjadi tosilat yang sesuai, yang dapat diganti dengan nukleofilik seperti azida dan ada hasil, dengan kontrol sempurna pusat stereogenik. Ini merupakan metode efektif untuk menginversi pusat stereo dengan pengikatan gugus fungsi yang berbeda.

3.)           Selektivitas Cis-Trans

Kontrol pada geometri cis-trans telah ditunjukkan pada reduksi alkuna dengan hidrogenasi katalitik atau dengan logam alkali. Katalis Lindlar memungkinkan terjadinya reduksi secara selektif terhadap alkuna menjadi cis-alkena. Keadaan yang berlawanan, reaksi alkun dengan logam alkali akan menghasilkan trans-alkena. Sekali lagi, pengertian utama terhadap perbedaan dua mekanisme reaksi tersebut memungkinkan pengontrolan geometri cis-trans produk akhir.

4.)           Selektivitas Syn-Anti

Reaksi enolat yang dibicarakan sebelumnya merupakan contoh yang baik tentang kemampuan untuk mempengaruhi atau mengontrol distereoselektivitas, dengan mengubah basa atau kondisi reaksi lain. Produk-produk akhir dari serangkaian reaksi ini adalah syn diastereomer dan anti diastereomer. Reaksi lain di mana syn dan  anti diastereomer dapat dibentuk, tetapi satu yang perdominan, yaitu pada contoh konversi alkena menjadi 1,2-diol. Metode untuk menghasilkan diol secara stereoselektif dimulai dengan epoksida, yang dibentuk dengan mengoksidasi alkena yang dibuka menjadi diol dengan hidroksida (atau dangan nukleofil oksigen lain).

Pada contoh ini, syn diol dibentuk melalui pelepasan nukleofil hidroksida dari sisi belakang ke karbon yang kurang terhalang. Hasil yang diperoleh adalah syn-diol. Dalam beberapa hal, mungkin mengontrol pembukaan cincin epoksida,terutama terhadap molekul siklis,seperti pada reaksi 1-fenilsikloheksena oksida dengan hidroksida.

5.)           Pengaruh Khelasi Heteroatom

Salah satu faktor utama untuk mengontrol distereoselektivitas adalah pengaruh khelat gugus-gugus heteroatom tetangga (pengaruh gugus tetangga). Keadaan ini dapat ditunjukkan pada reaksi alkohol alilik khiral dengan asam peroksi. Koordinasi dengan oksigen dan pelepasa oksigen elektrofilik dari sisi tersebut menghasilkan alkohol epoksi.

Epoksidasi asimetris Sharples memanfaatkan selektivitas yang timbul dari koordinasi dengan alkohol alilik oleh penambahan agen khiral untuk mengontrol selektivitas.pengikatan alkohol alilik pada logam adalah penting untuk pelepasan oksigen elektrofilik dan juga untuk pengontrolan orientasi alkena relatif terhadap agen epoksidsi.

Kecenderungan terjadinya khelat heteroatom tegantug pada pereaksi yang digunakan. Zink borohidrida mengadakan koordinasi yang sangat kuat dengan heteroatom, tetapi litium aluminium hidrida menunjukan selektivitas yang kurang.hal ini disebabkan oleh koordinasi yang lemah dengan heteroatom.

KONTROL STEREO PADA SISTEM SIKLIS

Cara untuk mengontrol regiokimia Markonikov dan anti-Markonikov, dan retensi atau inversi konfigurasi, pada dasarnya sama seperti pada sistem asiklis. Sukar untuk memisahkan pengaruh regiokimia (cara adisi) dan pengaruh retensi dibandingkan inversi dan isomerisasi cis-trans pada molekul-molekul siklis. Adisi pada ikatan π tersubtitusi menghasilkan   isomer-isomer geometri, dan pada sebagian besar sistem siklis akan mengontrol konfigurasi absolut pusat khiral yang dikaitkan dengan isomer-isomer cis-trans dan/atau dengan pembentukan diastereomer. Pengertian syn dan anti tidak mempunyai arti pada sistem siklis.

1)         Markonikov / Anti-Markonikov

Masalah-masalah yang berkaitan dengan adisi secara regioselektif pada molekul-molekul siklis pada dasarnya sama seperti pada molekul-molekul asiklis. Sebagai contoh, reaksi HBr dengan metilsiklopentena merupakan regioselektivitas yang tinggi untuk produk Markonikov yang menghasilkan tersierbromida, 1-bromo-1-metilsiklopentana.

Namun demikian, hidroborasi metilsiklopentena menghasilkan produk utama anti Markonikov karena untuk adisi dibutuhkan keadaan transisi empat pusat. Adisi boran dan oksidasi menghasilkan campuran alkohol dengan perbandingan 86 : 14, dimana yang lebih menguntungkan adalah produk yang kuran tersubtitusi.

2)         Aturan Bredt

Reaksi lain di mana regioselektivitas bersifat penting adalah pembentukan ikatan rangkap pada reaksi eliminasi. Regiokontrol pada eliminasi diperoleh dengan pengikatan basa pada molekul (basa internal untuk eliminasi syn) atau dengan pengikatan basa pada molekul seperti pada reaksi biomolekul (basa eksernal untuk eliminasi anti).

Penambahan pada halida dengan kalium-t-butoksida dalam t-butanol menghasilkan antieliminasi, dan membentuk alkena yang lebih banyak tersubtitusi. Hal ini disebabkan sifat termodinamika reaksi dan persyaratan elektronik bahwa kedudukan gugus pergi anti terhadap hidrogen yang dilepaskan. Efek yang sama terjadi pada halida siklis seperti cis-2-1- metilsiklopentana, yang bila direaksikan dengan basa menghasilkan metilsiklopentana.

Perbedaan utama di sini adalah ketidakmampuan cincin berotasi di sekitar ikatan karbon-karbon, tetapi produk yang dihasilkan adalah alkena yang lebih banyak tersubtitusi. Untuk syn dan anti eliminasi keduanya, hidrogen-β dan gugus pergi adalah sudah ditentukan oleh regiokimia halida. Syn-eliminasi melibatkan basa yag terikat secara intramolekul, diikuti pelepasan hidrogen-β yang mempunyai kedudukan syn terhadap gugus pergi. Adanya penghalang pada keadaan syn ini mengakibatkan pendekatan dan pelepasan hidrogen-β pada kedudukan yang kurang tersubtitusi, yang secara energetik lebih menguntungkan.

3)         Retensi Vs Invarsi (Kontrol Diastereo)

Reaksi molekuler siklis yang melibatkan pembentukan pusat-pusat khiral mirip seperti yang terjadi pada system asiklik.Reaksi asida  (NaN₃) dengan cis - 4 –t-butil-1-bromo-sikloheksana. Menghasilkan azida,dengan inversi konvigurasi penuh Melalui  jalur reaksi  S_N2. Contoh :

Perbedaan utama antara system siklis dan system ansiklis adalah ketidakmampuan sistem siklis mengalami rotasi disekitar ikatan karbon-karbon yang menghasilkan perbedaan konfigurasi.

Menurut perhitungan  yang dilakukan oleh Corey,bentuk ekuatorial adalah bentuk yang dominan (dengan perbandingannya adalah <99,9 : <1 yaitu 6,88 : 6,89),jika azida di gunakan sebagai nukleofil ,maka penggantian bromida  berdasarkan S_N2  melauli peningkatan pada sisi belakang akan sulit terjadi,karena sudut pendekatan nukleofil terhalangi.

4)         Isomer-Isomer Cis-Trans (Diastereoselektivitas)

Pada system siklis ,pengontrolan geometric cis-trans merupakan persoalan diastereoseletivitas.konformasi cicin,kemampuan kekonformasian pada keadaan transisi,dan stabilitas produk akhir,merupakan hal yang penting untuk mengkontrol dan memprediksi  stereokimia.Contoh : Reduksi 4-t-butilsilkoheksanon menunjukan kemantapan yang ditandai pelapisa hibrida melalui jalur a (perbandingan a : b = 91 : 9),selama reaksi dengan LiAlH₄ yang menghasilkan trans-alkohol).

REAKSI PEMBENTUKAN CINCIN 

Pengenalan dari aturan Baldwin untuk penutpan cicin,mempelajari nukleofil,homolitik,dan proses penutupan cicin kationik,dan mendapatkan pola reaktifitas yang dapat relativ diprediksi.Pendekatan ini didasarkan pada persyaratan-persyaratan steriokimia dan sudut pendekatan yang memungkinkan untuk membawa ersama-sama dua pusat rebktif  bila dihubungkan dengan atom-atom (tether).Baldwin mengklasifikasikan penutupan cicin menjadi dua kategori :  EXO (aliran electron dari reaksi adalah eksternal terhadap cicin yang akan dibentuk) dan ENDO (aliran elektro didalam cicin yang akan dibntuk).jika atom yang diikat  dinyatakan tet  dan cicin yang akan dihasilkan adalah 6.118.Peningkatan atom pada sp² disebut TRIG (membentuk cicin) dan peningkatan hibridisasi pada atom sp disebut DIG( pembentukan cicin).

Bila kita bicarakan aturan Baldwin,maka yang paling perluh dibicarakan adalah pertama-tama adalah persyaratan sudut peningkatan untuk membawa dua ujung raktif molekul bersama-sama.Elliot dan Graham-Richard menyatakan suatu metode untuk memprediksikan  sudut pendekatan yang cocok,yang haya didasarkan pada substrat.Pengggantian pada karbon sp³ pada umumnya melaui peningkatan dari bagian belakang dan gugus yang akan datang (X) harus mendekati karbon yang mengandung Y [ada sudut yang dekat dengan 180°.disini sudut ikat sekitar 120°,tetapi selama reaksi,atom  sp³ adalah tetrahedral  ( dengan sudut ikatan sekitar 109°)

Sudut ikat pada ikatan rangkap tiga adalah 180°,karena molekul adalah linear.Dalam hal in konversi atop sp menjadi atom sp² menghasilkan sudut ikat 120°  yang merupakan karekteristik alkena.Menggunakan analog yang sama seprti pada koversi sp² -sp³ atom harus mendekati ikatan rangkap tiga pada sudut sekitar 120°.

Contoh siklis endo,konversi  sitronelal oleh pengaruh katalisator asam H⁺  menjadi isopulegol

Terdapat dua cara untuk meggambarkan pembentukan cicin.Enolat secara kinatik  akan membentuk cicin melalui  pengganti Exo Y menghasilkan 6.129 Enolat secara termodinamikal  akan  menghasilkan konversi,di sebut enol endo-exo-tet dan konversi.

Enolat pada umumnya mengalami reaksi 5-endo-tring pada oksigen sedangkan reaksi 6-endo-tring disukai pada karbon.untuk membentuk cicin lingkar dari lima dari pasangan electron bebas oksigen  harus pada kedudukan yang tepat untuk menggantikan kedudukan brom pada 6.136( produk adalah tetrahidrofuran).

 Keadaan transisi untuk penggantian in di gambarkan pada 6.140.Agar menghasilkan cicin lingkar-enam,maka orbital-orbital karbon enolat pada 6.138 harus pada sudut ang tepat untuk penggantian.

PERTTANYAAN :
1. Pada reaksi adisi anti-markonikov yang khas adalah adisi boran pada alkena, Apakah ada reaksi adisi anti-markonikov lainnya pada selektivitas markonikov atau anti-markonikov tersebut ?

2. Pada reaksi pembentukan cincin (aturan Baldwin) didasarkan persyaratan steriokimia dan sudut pendekatan, dimana ia mengklasifikasikan pembentukan cincinya menjadi 2 kategori EXO dan ENDO, apakah perbedaan dari kategori tersebut ?